Fonctions des télomères dans les maladies humaines (cancer)

Les télomères sont des constituants des chromosomes. Leur raccourcissement a un impact majeur sur certaines maladies, tels le cancer, et le vieillissement.
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Les extrémités des chromosomes humains sont constituées de télomères. Ce sont des structures d’ADN spéciales et essentielles pour protéger les chromosomes de la recombinaison et de la dégradation (1). Toutefois, tel le bout d’une gomme à effacer, les télomères perdent, à chaque division cellulaire, de l’information génétique, et ceci, en raison de leur duplication incomplète. A cette fin, des irrégularités dans la longueur des télomères ont été impliquées dans plusieurs types de pathologies liées au vieillissement tels que les cancers.

Ce raccourcissement progressif, représenterait au yeux de la science, une «horloge moléculaire» qui sous-tend le vieillissement des organismes vivants (2). Le raccourcissement «télomérique» conduit à une instabilité chromosomique et la perte de la viabilité cellulaire. Évidemment, une exception existe: les cellules germinales et certaines cellules cancéreuses expriment des niveaux élevés de télomérase, une enzyme qui empêche le raccourcissement des télomères et maintient la vie cellulaire malgré l’âge (2).

Cellule humaines et télomérase

Contrairement aux cellules germinales (spermatozoïdes et ovocytes), la grande majorité des cellules humaines, tout organe confondu, ainsi que les cellules souches adultes, n'expriment pas une quantité suffisante de télomérase pour maintenir indéfiniment la longueur de leurs télomères (3).

L’impact de cette réalité a été mise en évidence dans des modèles murins, où les souris déficientes en télomérase montrent une longévité profondément affectée, une perte de fertilité, de l'insuffisance cardiaque, des problèmes immunitaires divers, l’atrophie de certains organes et une diminution de la régénération des tissus (appareil digestif, peau et le sang) (4).

En ce sens, ces problèmes de santé reliés à de courts télomères chez la souris, récapitulent l’effet de ce raccourcissement chez l'humain vieillissant (3). Ce modèle de souris est donc prometteur pour étudier les effets télomériques du vieillissement.

Maladies congénitales humaines reliées à des télomères déficients

Plusieurs syndromes de vieillissement prématuré chez l'humain sont caractérisés par un raccourcissement accéléré des télomères avec l'âge. Ceux-ci ont fourni des renseignements importants à la science sur le rôle de ces structures.

L'un de ces syndromes est connu sous le nom de «dyskératose congénitale». Ces patients sont porteurs de mutations dans les composants du complexe de la télomérase, se traduisant par une instabilité chromosomique marquée avec l'âge, conformément avec un rythme accéléré de la perte des télomères. De plus, ces individus développent de nombreuses pathologies comme une petite taille, un hypogonadisme, l’infertilité, des anomalies de la peau, des problèmes de sang/plaquettes/globules blancs, une insuffisance de la moelle osseuse et une mort prématurée (3).

D’autres types de mutations congénitales affectant la télomérase, donnent lieu à des maladies comme l’insuffisance médullaire (5), le syndrome myélodysplasique (6) et la fibrose pulmonaire idiopathique (7).

Problème générationnel

Les familles qui possèdent des mutations dans les gènes affectant la télomérase affichent généralement une «anticipation» de la maladie, ce qui signifie scientifiquement parlant, que la maladie se présente à un âge plus tôt, à chaque génération subséquente (8). L’explication actuelle de ce phénomène est que la quantité limitée de télomérase dans les cellules germinales de ces patients, entraînent des spermatozoïdes et ovocytes (ovaire) avec des télomères plus courts que la normale, et par conséquent les enfants naissent avec des télomères plus petits. Ainsi, les cellules souches de ces enfants sont limitées dans leur nombre de divisions cellulaires et arrêtent de proliférer plus tôt dans leur existence et/ou meurent. A cette fin, les organes ont une capacité moins grande de régénération, et ce à chaque nouvelle descendance.

Cancers et télomérase

Comme la télomérase empêche les bouts de chromosomes de s’effriter et rallonge ainsi la vie des cellules qui la possède, le cancer peut aussi bénéficier de cette protéine. En ce sens, la télomérase est régulée à la hausse dans la majorité des cancers humains (9, 10). Ceci donne aux cellules malignes un avantage prolifératif, malgré une certaine instabilité génétique inhérente à toutes cellules tumorales.

A l’autre bout du spectre, les individus qui ne possèdent pas de télomérase, développent souvent des leucémies ou d'autres types de cancer (11). L’explication actuelle de ce phénomène est que la perte de cellules souches par dysfonctionnement des télomères, crée un environnement propice dans lequel les cellules anormales peuvent s'épanouir (12).

Conclusion

Les télomères sont des structures inhérentes à chacun de nos chromosomes et les protègent contre l’usure du temps. Certaines maladies sont bien connues et ont mis en évidence leurs rôles majeurs dans la cellule. Toutefois, des facteurs tels que le stress oxydatif , la dépression, l’inflammation chronique et le stress psychologique ont été démontrés comme pouvant affectés la longueur des télomères et ainsi jouer sur la longévité humaine (13).

1. de Lange T. 2002. Oncogene 21: 532-40

2. Collins K., Mitchell J. R. 2002. Oncogene 21: 564-79

3. Blasco MA. 2005. Nat Rev Genet 6: 611-22

4. Blasco MA, Funk W, Villeponteau B, Greider CW. 1995. Science 269: 1267-70

5. Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, et al. 2005. N Engl J Med 352: 1413-24

6. Yamaguchi H, Baerlocher GM, Lansdorp PM, Chanock SJ, Nunez O, et al. 2003. Blood 102: 916-8

7. Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, et al. 2007. N Engl J Med 356: 1317-26

8. Vulliamy T, Marrone A, Szydlo R, Walne A, Mason PJ, Dokal I. 2004. Nat Genet 36: 447-9

9. Cao Y, Bryan TM, Reddel RR. 2008. Cancer Sci 99: 1092-9

10. Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, et al. 1994. Science 266: 2011-5

11. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. 2009. Blood 113: 6549-57

12. Artandi SE, DePinho RA. Carcinogenesis 31: 9-18

13. Wolkowitz OM, Epel ES, Reus VI, Mellon SH. Depress Anxiety 27: 327-38

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